淺談X染色體脆折症
	2017.04.22
	隨著現代人生育率的降低以及對每個孩子的重視，產前篩檢異常胎兒變成極為重要的一環。不論是絨毛膜採樣、羊膜穿刺、非侵入性母血唐氏症篩檢，在染色體異常部分都能有相當高的診斷率。但是有些疾病來自於基因的異常卻無法經由染色體或基因晶片的方式所篩檢出，X染色體脆折症正是這樣的疾病。 X染色體脆折症為最常見的遺傳性智能發展疾病，除了智能障礙之外，語言遲緩、注意力不集中、過動、自閉、不善與人接觸等都為常見情況。發生率其實遠比大眾所想像得來的高，根據統計，此症男性罹病率約1/4000，女性罹病率約1/5000-8000，比乙型地中海型貧血、脊髓肌肉萎縮症還高。且男女患者的疾病表現上是有所差別的，女性可能會因為Lyonization(X染色體的不活化)而病況較不嚴重，就算是完全突變型的女性患者智商也會較男性患者來的高。目前統計顯示，有20%的患者其實是由無家族病史且無症狀之女性所生。孩童的外觀其實特徵並不明顯以至於發現時都已經兩三歲，一般而言男性患者會出現臉型瘦長、耳朵大、咬合不正、臉部下顎向前突出以及青春期後巨睾症；女性患者症狀通常較少在程度上也較輕。 此疾病為性聯遺傳，只有<1%的病人是因為罕見的缺失或者是點突變。致病的基因為X染色體Xq27.3位置的FMR-1(fragile X mental retardation 1)。當FMR-1基因5’端內發生CGG重複次數異常增加，導致不正常的甲基化，因而無法轉譯生成FMRP(fragile X mental retardation protein), 甲基化會令X染色體在顯微鏡下看起來似乎容易斷裂。 美國醫學遺傳學會（ACMG）依據FMR1 CGG 重複次數，定義出「正常型」(normal)、「中間型」(intermediate)、「準突變型」(premutation)及「完全突變型」(full mutation)。 目前已發表的文獻中發現中間型之患者的下一代並不會直接變成完全突變型，至多就是準突變型，但是準突變型就可能轉變為完全突變型（比例2%～98%）。所以至少兩代以上就可能出現完全突變型。 準突變型之患者不論男女約有50%的機會在50歲後會併發FXTAS(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome)。FXTAS的病患有較高的機會可能合併其他系統系疾病（例如說高血壓、肌肉疼痛、神經病變、甲狀腺功能異常、睡眠呼吸中止、偏頭痛以及癲癇）。女性患者有兩成的機會會合併FXPOI(Fragile X-associated primary ovarian insufficiency)會造成不孕及早發性卵巢衰竭，作用的病理機轉尚未明瞭，最近有文獻發現卵巢基質細胞中的跟FMRpolyG(FMR polyglycine-containing protein)有關。有趣的是並不是CGG repeat的次數越多就會越容易發生，統計上發現CGG重複次數介於80-100次的有最高的機率在40歲前發生停經，59-79次或者是超過100次的反而較低。 因為發生率高，ACMG建議以下幾類人需要做基因檢測： 1.生理或行為上有疑似脆折症的特徵合併有智能發展障礙、自閉症或者發展遲緩 2.胎兒的母親已經確定認為準突變型或完全突變型（若為準突變則下一胎不分男女有50%會遺傳此染色體，且有可能為準突變或轉變為完全突變；若為全突變者，則下一胎不論男女皆為全突變患者，惟女性症狀會較為輕微） 3.有家族史的患者或者家中有親人為尚未確診的智能障礙者 4.女性40歲前已卵巢衰竭者 5.男性或女性有晚發性的意向性震顫或者共濟失調步態且家中有脆折症病史或者未經診斷的智能障礙親人 X脆折症目前無治癒藥物，且患者皆有發展遲緩問題。早期的發現介入、早療以及長期照護療癒為重要之課題。 摘自台北馬偕醫院賴詩婷醫師